1989年，首次出演电视剧，就是与宋丹丹、李保田主演的农村题材爱情剧《好男好女》   。

1994年，在黄海冰、王菁华联袂主演的古装武侠电视剧《书剑恩仇录》中饰演陈世倌之妻，乾隆与陈家洛之母徐潮生。

1995年，出演抗战题材剧《第二条战线》中国民党抗日名将傅作义长女傅冬菊一角   ；同年领衔主演自述体的伟人传记题材剧《邓颖超和她的妈妈》，该剧获得第五届五个一工程奖   。

1996年，被峨嵋电影制片厂导演范元选中主演电影《吴二哥请神》，饰演清秀文静，略带忧郁的气质的女配角“水水”，并获得第16届金鸡百花电影节最佳女配角奖、中国电影表演学会奖   。

1997年，在陈宝国自导自演的爱情剧《请你原谅我》中饰演吴媚。

1998年，领衔主演章署祥执导的家庭情感剧《今生情难还》；同年在冯巩、蔡国庆主演的电影《没事偷着乐》中饰演李云芳   。

1999年，出演香港回归祖国3周年献礼剧《紫荆勋章》。

2000年，领衔主演根据同名小说改编的电视剧《月上昆仑》，该剧讲述了年代8000齐鲁女兵支援新疆、扎根荒原的动人故事；同年与赵军主演了励志电影《千年小金龙》和乡村题材电影《有你的冬天不冷》。

2001年，与俞飞鸿共同主演家庭言情剧《因为爱你》，在剧中饰演善良贤惠的文菲。

2003年，搭档冯国庆、王蔚主演以白沟镇箱包市场的发展变迁为背景的农村题材剧《商镇风流》饰演王英慧   ；同年搭档胡亚捷、周小斌主演电视剧《好爹好娘》，在剧中饰演新任古城县委书记孙浩的妻子薛玉霞   ；同年在系列悬疑谍战剧第一部《梅花档案》中饰演梅花组织高层“五朵梅花”中的神秘女人朱娜。

2004年，主演根据何群仓同名小说改编的情感剧《绝恋》饰演男主角汪百守寡的嫂子夏玉兰   ；4月与杨凡主演以反恐为题材的电视剧《武装特警》播出；6月在播出的古装剧《辛追传奇》中出演汉高祖刘邦的一个妃子   。

2006年，客串出演田海蓉、邓超主演的都市情感剧《女人不哭》，饰女主角章子君的母亲   ；同年领衔主演胡明凯执导的电视剧《金戈梨园》   ；之后再次与导演胡明凯合作，出演其执导的电视剧《虎踞龙盘》；同年在李亚鹏、李小冉主演的家庭伦理剧《为爱结婚》中饰演熊静文   。

2007年3月8日，领衔主演的电影《两个裹红头巾的女人》上映，影片获得中国长春电影节“评委会大奖”和中国长春电影节“中国人口文化奖   ；6月出演的琼瑶剧《又见一帘幽梦》在湖南卫视播出   ；12月出演的三亚风光故事片《一座城市和两个女孩》在北京人民大会堂举行首映式   ；同年在寇世勋、曹曦文主演的都市情感剧《最后的谎言》中饰演李云清。

2008年，与田少军联合主演全景式记述李大钊一生的重大革命历史题材剧《铁肩担道义》，饰演李大钊的邻家姐姐赵纫兰   ；12月参与由第二炮兵政治部电视艺术中心开机拍摄的军旅题材剧《导弹司令》；同年在赵浚凯执导的年代情感剧《沧海》中饰演医生许锦云，并与男主角王山魁结婚   。

2009年，在唐国强自导自演的电视剧《东方》中饰演宋庆龄   ；同年在朱雨辰、邹俊百主演的《江湖绝恋》中饰演季安尘   ；同年在根据已故的北京大学教授孟二冬真人真事改编的同名电影《孟二冬》中饰演沈书琴   。

2010年2月，出演的网游题材电影《终极游戏》杀青   ；10月在播出的怀旧情感剧《你是我的兄弟》中饰演金帆货运公司老总柳夫人   。

2011年1月22日，在安徽卫视首播的都市言情剧《夏家三千金》中饰演夏正松的妻子于靓，也是夏家三千金的母亲   ；3月22日在电视剧《东方》中饰演宋庆龄；   4月在亲情剧《告诉我你爱我》中饰演刘畅母亲郝雪贞   ；同年参演根据修崃荣长篇小说《特工行动》创作改编的谍战剧《夜凖》，饰演民主联军情报部长龙涛   ；同年在家庭伦理剧《谁来伺候妈》中饰演刘雅娟。

2012年，参演杜志国自编自导自演的涉案题材剧《天网·行踪》；4月参演根据前涉同名小说改编而成的电视剧《桐柏英雄》，在北京举行开机新闻发布   。

2013年，在由中央电视常州市委宣传部等联合出品现代都市剧《青果巷》中饰演男主角王庚的前妻文迪   ，凭借该剧获得第二届中美国际电视节最佳电视剧女演员   ；在10月播出的人物传记类电视剧《陈云》中饰演宋庆龄。

2014年，在姚晨、吴秀波主演的都市职场剧《离婚律师》中饰演秦阿姨，并因此获得第二届中美国际电视节了最佳女配角奖   。

2018年8月22日，出演剧《出山》上映。

2020年10月20日，由中国视协演员工作委员会主办的第七届“中国电视好演员”网络投票结果公布，郑卫莉获得中国电视好演员优秀演员（蓝组女演员）。