2001年，在张黎执导的中国内地第一部近代史剧《走向共和》中饰演国会参议院议员罗文。

2002年，自导自演的独白剧《亨利事件》、《弗洛伊丹徒尔的病例》获得斯德哥尔摩国际独白剧戏剧节年度最佳剧目奖。

2006年，在张黎执导的历史题材剧《大明王朝1566嘉靖与海瑞》中饰演富甲一方的江南丝绸商沈一石，该剧获得第26届中国电视剧飞天奖优秀长篇电视剧三等奖。

2007年，担任张黎执导的年代剧《中国往事》的编剧，并出演剧中的大少爷曹光满。

2009年，在杨晓雄执导的年代家族剧《血色沉香》中饰演被日本人操控的买办周秀章。同年受张纪中之邀加盟魔幻古装神话剧《西游记》，出演法力高强的镇元大仙。

2010年，在智磊执导的翻拍剧《永不消逝的电波》中饰演电讯高手李侠；8月，在国际密战传奇剧《马迭尔旅馆的枪声》中饰演日军特务机关长矢村；同年，在唐国强执导的史诗历史剧《辛亥革命》中饰演清末反对礼教派的主要人物之一杨度。

2011年1月，由导演胡玫钦点出演建党90周年献礼剧《开天辟地》中蒋介石一角；同年，在讲述津门望族历史的电视剧《九河入海》中一人分饰天津早期实业世家中海子轩和海子佩两个角色；8月30日，赴台出演罗安得执导的喜剧电影《乌龙戏凤2012》；同年，为张黎执导的史诗电影《辛亥革命》中孙中山配音。

2012年，出演尚敬执导的红色年代喜剧《小宝和老财》；4月，领衔主演胡玫执导的历史传奇剧《英雄曹操》，在剧中饰演杰出的政治家曹操；10月，参演阎建钢执导的婚姻轻喜剧《煮妇也疯狂》。

2013年1月，与于小伟、午马共同主演邵警辉执导的民国悬疑剧《大米市》；4月，主演林建龙执导的都市情感剧《幸福稍后再播》开机；5月，与朱晓渔、谭凯共同主演上古史诗剧《英雄时代》，在剧中饰演中华民族始祖炎帝神农氏；10月，在阎建刚执导的国安反间谍剧《于无声处》中饰演头脑聪明、才能卓越的202厂助理工程师陈其乾；同年，在于敏执导的革命传奇剧《爸爸父亲爹》中饰演原任职于报社后加入国民党苏明远；同年，在尼克·鲍威尔执导的中美合拍电影《白幽灵传奇之绝命逃亡》中饰演强将军。

2014年3月，与朱妍领衔主演的反腐罪案剧《铁骨芳心2》在西安杀青；4月25日，赵立新挑梁的英国话剧《枕头人》在北京首演，在剧中饰演遭到指控作家卡图兰；8月，参演的武侠电影《飞鱼服绣春刀》上映，在片中饰演明朝重臣大学士韩旷；同年，领衔主演阎建刚执导的都市家庭剧《婚姻料理》，在剧中饰演背着老婆辞去大学教授进药厂搞研发杨树。

2015年1月16日，出演的侦探动作悬疑电影《暴走神探》全国上映；3月，参演青春怀旧电影《六人晚餐》；7月，参加浙江卫视第九季《中国梦想秀》，为癌症鼓手牵线国际大师；8月，在姜伟执导的商战悬念剧《猎场》中饰演集团老总涂方至；11月30日，出演郑晓龙执导的古装宫斗剧《芈月传》  ，在剧中饰演秦国相国张仪；同年，在李易峰、赵丽颖主演的古装仙侠剧《青云志》中饰演浪迹人间的江湖相师周一仙。

2016年1月，领衔主演王文盛执导的谍战剧《红色福尔摩斯》，在剧中饰演延安边保处侦察科科长破案能手茅丁  ；3月，在哈斯朝鲁执导的历史电影《铁木真传说》中饰演铁木真的叔叔塔里忽台；同年，参演冯小刚执导的电影《我不是潘金莲》中饰演县长史为民；同年，在蒋家骏执导的金庸武侠剧《射雕英雄传》里饰演天下五绝之一的北丐洪七公；9月7日，赵立新饰演沈运的现实情感剧《中国式关系》于在北京卫视、东方卫视首播；10月11日，主演的年代传奇剧《远大前程》开机，赵立新演绎传奇黑帮老大杜月笙。

2017年，参演冯小刚执导的战争歌舞电影《芳华》，在片中饰演文工团的最高首长宁政委  ；3月，主演反腐题材剧《纪委书记》，在剧中饰演从正义走向罪恶的市委书记余仲君；3月2日，凭借《射雕英雄传》获得2017中国电视剧品质盛典年度魅力剧星；4月，加盟古装传奇剧《凰权·弈天下》，在剧中饰演天盛长歌内阁大臣辛子砚；5月18日，凭借《中国式关系》获得第22届华鼎奖中国百强电视剧最佳男配角；5月24日，入围第23届上海电视节白玉兰奖最佳男配角；5月，特邀参加三联松果“LIFE ” 演讲；8月，赵立新作为特邀嘉宾参与文艺综艺节目《见字如面第二季》的录制。

2018年1月，参加湖南卫视以配音为主题的竞演类综艺节目《声临其境》。1月，参加喜剧类脱口秀《吐槽大会第二季》。5月28日，美食题材的青春励志剧《像我们一样年轻》登陆湖南卫视，赵立新饰演金牌护法“何戊尊”。5月31日，赵立新参演的民国传奇剧《南烟斋笔录》杀青，他在剧中饰演魏之深一角。10月，与靳东、闫妮、陈晓、黄志忠、秦岚等主演由沈严、刘海波联袂执导的电视剧《人民的财产》。12月18日，主演的电影《中国合伙人2》上映。

2021年，参演电视剧《突围》。