2003年，还在北京电影学院就读的熊乃瑾便与王志飞、颜世魁、徐卫合作出演了现代刑侦剧《案发现场》，她在剧中饰演了小女警刘苗。

2004年，熊乃瑾因在与吴奇隆、刘涛、黄文豪联袂主演的古装传奇剧《问君能有几多愁》中饰演了闭月羞花的小周后周嘉敏而正式出道；同年，她还在与丁子峻搭档主演的民国恩仇剧《滴血翡翠》中饰演了女主角陈惠萍。

2005年，熊乃瑾与黄晓明、安以轩、孙海英共同出演了古装传奇剧《大汉天子3》，并在剧中饰演了汉武帝最宠爱的女儿卫长公主；同年，她还出演了古装喜剧《天下第一媒》。

2006年，熊乃瑾与牛青峰、朱泳腾、姜华l联袂主演了都市刑侦惊悚剧《步步惊魂》，并在剧中饰演了清纯可爱的女主角师嘉；同年，她还与谢霆锋、李心洁、刘涛合作出演了根据古龙同名小说改编的古装武侠剧《大人物》，其在剧中饰演了雪山派公主乌兰。

2007年，熊乃瑾出演了个人的首部大银幕作品，她与张光北、王思雅、安雅合作主演了都市惊悚片《信箱》，并在片中饰演了高苇；随后，她又与许凝搭档主演了唯美爱情片《记忆森林》，其在片中饰演了温婉娴淑的女主角佳慧；同年，熊乃瑾还与赵毅、于小伟、吴晓敏合作出演了民国爱情剧《天堂之约》，剧中她饰演了女主角阿琪和阿琪的女儿两个角色；此外，她还在与童蕾、郭晓冬、杨雪共同出演的心理悬疑剧《谁懂我的心》中饰演了可爱直率且机灵体贴的卫春。

2008年，熊乃瑾先是与冯远征、徐帆、梁丹妮合作出演了古装传奇剧《最后的王爷》，其剧中饰演了忧郁悲情的日本美女花子；之后，她又在与郭晓冬、潘雨辰、吴旭共同出演的都市情感剧《亲爱的敌人》中饰演了童云，而这也是熊乃瑾首次饰演妈妈的角色；同年，她还与陈坤、李小冉、罗海琼联袂出演了年代言情剧《故梦》，并在剧中饰演了清丽脱俗的水飘萍。

2009年，熊乃瑾在与欧阳震华、刘一含、蒲巴甲合作出演的单元神话剧《天师钟馗》第三单元《慧剑问情》中饰演了美艳动人的仙女紫玫瑰；同年，她还出演了剧情电影《期待》。

2010年，熊乃瑾与张涵予、李宗翰、陈龙等人共同出演了古装剧《水浒传》，其在剧中饰演了敢爱敢恨的悲情女子阎惜娇；随后，她又与张庭、李小璐、明道合作出演了古装宫斗剧《唐宫美人天下》，并在剧中饰演了温婉可人且性格单纯的离若；同年，熊乃瑾还在与王宝强、叶璇、吴孟达联袂出演的动作喜剧电影《蔡李佛拳》中饰演了武功高强的臧柔；此外，她还与巩新亮、付辛博、井柏然合作主演了都市网络剧《两个女孩的那些事》。

2011年，熊乃瑾与邱心志、聂玫、刘劲等人共同出演了纪念辛亥革命一百周年献礼影片《第一大总统》，其在片中饰演了宋氏三姐妹中的大姐宋霭龄；之后，她又在与钟镇涛、谭耀文、甘薇联袂主演的魔幻爱情片《无界之地》中饰演了女主角钟楚嫣；同年，熊乃瑾还与任贤齐、腾格尔、刘承俊合作主演了动作喜剧片《双城计中计》，而她也凭借此片获得了第2届乐视影视盛典电影最具突破演员奖；此外，她还出演了公路爱情片《追爱》；以及，客串出演都市爱情剧《北京爱情故事》。

2012年，熊乃瑾与连凯、马元、朱丹联袂主演了公路喜剧电片《房车奇遇》，并在片中饰演了性格叛逆的女主角柳彤；随后，她与杨颖、袁晓超、梁家辉等艺人合作出演了古装动作片《太极1：从零开始》和《太极2：英雄崛起》 ；同年，熊乃瑾又与赵立新、陶红、王奎荣共同主演了古装传奇剧《九河入海》，并在剧中饰演了清秀俏丽的才女傅珍珠；此外，她还与陈小春、巩新亮合作主演了励志喜剧片《宝马狂想曲》；与冯绍峰搭档主演了时尚微电影《离合》；以及，在与冯德伦搭档主演的奇幻微电影《伦敦魅影》中饰演了清新甜美的外星女杀手青青应采儿、刘芸、甘薇合作主演的时尚网络剧《女人帮·妞儿》中饰演了双面美女卡思。

2013年，熊乃瑾与佟丽娅、倪虹洁、王力可共同出演了古装穿越剧《梦回唐朝》；之后，又在古装喜剧《龙门镖局》中客串出演了青城派继任掌门闻雅；同年，她还与苏有朋、秦岚、傅艺伟联袂主演了都市爱情剧《非缘勿扰》，并在剧中饰演了柔美坚强的好媳妇杨阳；此外，熊乃瑾还主演了时尚网络剧《女人帮·妞儿第二季》；并在与袁咏仪、高圣远、武振素合作主演的都市悬疑片《死亡派对》中饰演了精通心理学的美女侦探珍妮，以及，友情出演公路爱情喜剧片《心花路放》。

2014年，熊乃瑾与李沁、金世佳、邵美琪合作出演了古装偶像剧《极品新娘》；随后，她又与江铠同、魏千翔、翟天临共同主演了古装喜剧《欢乐无双》，并在剧中饰演了一心想成为第一女神捕的陆小欢；6月，熊乃瑾又在与贾乃亮、杜淳、颖儿联袂主演的都市青春剧《冰与火的青春》中饰演了个性独立且聪慧干练的知性女海归丛卉；与此同时，她还与韩庚、姚星彤、王丽坤等人共同出演了爱情喜剧片《前任攻略》；与韩庚搭档主演了公益短片《有一天》之《看不见的画》；此外，熊乃瑾还在与梅婷、黄觉、蒋雪鸣合作主演的情感商战剧《恶老板》中饰演了初出茅庐且性格单纯的“职场小白兔”白小羽。

2015年，熊乃瑾先是客串出演了都市时尚宠物剧《神犬小七》；随后，又与高云翔搭档主演了悬疑惊悚片《人皮拼图》；与此同时，她还相继参加了江苏卫视户外推理真人秀《真心英雄》和浙江卫视密室逃脱真人秀《星星的密室第二季》；11月，熊乃瑾还与李易峰、赵丽颖、傅程鹏等人共同出演了根据小说《诛仙》改编的古装仙侠剧《青云志》，并在剧中饰演了鬼门宗四大圣使排名第三的幽姬；此外，她还在神话卡通电影《年兽大作战》中声音出演了美貌无双的嫦娥仙子。

2016年，熊乃瑾与王丽坤、郑元畅、丁子峻等人合作出演了根据网络小说《美人谋：妖后无双》改编的古装玄幻传奇剧《凤凰无双》，并在剧中一人分饰两个角色，饰演剧中的云妃与玉嫔；同年，她还与刘亦菲、冯绍峰、李光洁等人共同出演了都市奇幻喜剧片《二代妖精之今生有幸》。

2017年6月30日，熊乃瑾与付辛博、刘承俊联袂主演的热血青春竞技片《不败雄心》在全国公映，其在片中则饰演了外表冷若冰霜，内心却温柔如水的女主角菲菲；同年，她还出演喜剧竞演综艺节目《喜剧总动员》。