2009年，出演个人首部电视剧《医者仁心》，在剧中饰演诠释医药代表林秀，从而正式出道。同年，在林文龙、萧蔷领衔主演的古装神话剧《聊斋志异之梅女》中饰演集美貌、智慧于一身的妖女顾淑兰。

2010年，与富大龙、宁静、李立群合作出演历史剧《大秦帝国之纵横》，在剧中饰演姬狐公主一角；同年，与张嘉译、刘蓓、范明共同主演家庭情感剧《下海》，在剧中饰演陈志平的妹妹陈志华；同年，主演的喜剧片《爱情搭错车》上映，在片中饰演精明干练的都市剩女秦轩。

2011年，参演刑侦剧《国门英雄》，在剧中饰演为爱痴狂的官二代魏晴。同年，王笛和张嘉译二度合作一起出演了公安题材剧《营盘镇警事》，在剧中饰演质朴亲民的美女警花何雨桐。

2012年，在于敏执导的谍战剧《X女特工》中饰演王牌特工罗逸菲。同年，在冯绍峰、林依晨、陈晓东领衔主演的古装剧《兰陵王》中饰演阿史那皇后。同年，联袂张涵予、任重主演了年代传奇剧《永不低头》，在剧中饰演留学海归女主角卜欣婷。同年，搭档房子斌一起出演农村题材剧《当家的男人》，在剧中饰演女主角石榴。

2013年，与任天野、牛丽燕共同主演军旅剧《未来战士》，在剧中饰演冷艳杀手美雅。同年3月，搭档林永健、宁静一起主演年代情感剧《毕有财》，在剧中饰演毕有财的外孙女何美；4月，王笛主演了谍战剧《秘密航线》，饰演代号为金麒麟的特工江雪。9月，王笛搭档朱丹、何晟铭出演都市医疗剧《爱的妇产科》，在剧中饰演为人耿直且极富正义感的妇产科医生孟洁。同年，出演音乐旅游微电影《爱上夏天》，在片中饰演都市白领夏静。

2016年，在张多福执导的抗战剧《雪地娘子军》中饰演爱国将领遗孤杨凯楠。同年，搭档戚薇、陈亦飞主演都市情感励志剧《你好乔安》，在剧中饰演霸气女王闫涵。

2017年，与王紫逸、张宁江、宣言联合主演的军旅剧《热血尖兵》播出，在剧中饰演保险公司职员冷如玉。11月13日，都市情感轻喜剧《我的！体育老师》登陆浙江卫视黄金档，在剧中王笛饰演的代安芬。