2000年，参加第九届CCTV青年歌手电视大奖赛，凭借《塔里木河》获得专业组通俗唱法银奖，以及全国观众最喜爱歌手奖。同年7月，签约千思文化公司，开始了其个人的职业歌手生涯。随后，推出歌曲《自己美》和《咚吧啦》。

2001年，参加中央电视台春节联欢晚会，演唱歌曲《江山颂》。2002年，再次参加中央电视台春节联欢晚会，演唱歌曲《感谢世界》和《咚吧啦》。

2004年，发行音乐专辑《自己美》，该专辑收录了包括《笑破了》《小狐仙》《咚巴拉》等在内的15首电音歌曲。

2005年6月，担任第二届中国唱片金碟奖颁奖嘉宾，因此结识了时任格莱美音乐奖评委艾瑞克T·约翰逊。7月，受邀参加艾瑞克T·约翰逊召开的“格莱美高级评委与中国音乐家肯谈会”。

2005年，改名萨顶顶。12月，担任首届金椰子广告奖颁奖典礼的表演嘉宾，首次演唱歌曲《万物生》。

2006年，离开中国人民解放军海军政治部歌舞团，签约环球唱片天韵文化公司。9月，参加在日本举行的“环球唱片世界年度峰会”，表演歌舞《神香》和《万物生》。因此，获得环球唱片各国高层及总部高层的关注，音乐专辑《万物生》被列入环球唱片的重点计划。10月，演唱电影《喜玛拉雅王子》插曲《神香》。12月，担任CCTV-MTV超级盛典表演嘉宾，并入围“中国音乐电视年度十大新人”。

2007年5月，参加MTV主办的中美文化交流晚会。6月，在日本发行音乐专辑《万物生》，首批唱片上架一周销售完毕。8月，在中国发行音乐专辑《万物生》，随后展开全球发行计划，覆盖印度、芬兰、英国、韩国、法国、德国等国家。

2008年4月，凭借专辑《万物生》获得英国BBC世界音乐大奖亚太地区最佳音乐人奖。获奖后，英国广播公司BBC向全球直播了萨顶顶在阿尔伯特皇家剧院的专场演出。7月，获得中国金唱片奖通俗类专辑奖和音乐录影带奖。

2009年，专辑《万物生》成为第51届格莱美奖“最佳世界音乐专辑奖”85个候选作品之一。8月，演唱电影《气喘吁吁》主题曲《歌唱的力量》。12月，获得A8原创中国音乐盛典年度最具风格演唱人奖。

2010年1月，演唱电影《锦衣卫》同名主题曲《锦衣卫》。2月，推出音乐专辑《天地合》，该专辑发行一个月后，在中国内地及香港地区、马来西亚等地获得不错市场反响，继而开启欧洲巡演。4月，获得CCTV风云音乐环球红歌盛典年度最具国际影响力大奖和年度风云大奖 。9月，与吴青峰共同演唱电影《剑雨》主题曲《剑雨浮生》。

2011年1月，担任电影频道“新春电影音乐会”表演嘉宾，演唱歌曲《自由行走的花》。4月，担任香港电影金像奖颁奖典礼表演嘉宾。同月，担任湖南卫视选秀节目《快乐女声》评委。5月，在人民大会堂举行演唱会。

2012年，参加中央电视台春节联欢晚会，演唱歌曲《万物生》。6月，推出音乐专辑《恍如来者》 ，专辑歌曲《来者摩羯》获得中国歌曲排行榜年度金曲奖。同年，获得华鼎奖亚洲最受欢迎歌唱女演员奖。

2013年5月，获得中国现代时尚20年颁奖盛典现代时尚明星人物奖。9月，参加中央电视台中秋晚会，演唱歌曲《天地记》。同月，为杨丽萍的舞剧《孔雀》创作并献唱主题曲《雀神》。

2014年4月，演唱中央电视台“中国国际民歌大会”主题曲《故乡心畔》。同年5月，在香港九龙湾国际展贸中心举行“幻境”演唱会。8月，推出混音专辑《幻境》。9月，担任湖南卫视中秋晚会表演嘉宾，演唱歌曲《天地记》。

2015年3月，提名第19届全球华语榜中榜暨亚洲影响力大典最佳女歌手奖。9月，担任中央电视台中秋晚会表演嘉宾，表演开场歌舞《问明月》 。10月，担任中英企业双峰会表演嘉宾，演唱歌曲《Joy欢乐颂》。11月，推出音乐专辑《庄周梦蝶集》，该专辑收录了萨顶顶在受到“庄周梦蝶”哲学思想与古代诗词文献的启发后，以个人的修行感悟与经历体会创作的《大名顶顶》《梦燕春回》等十首歌曲。

2016年2月，登上中央电视台春节联欢晚会，表演歌舞《吉祥吉祥》8月，演唱网剧《十宗罪》片尾曲《悬之又悬》。9月，担任河南登封嵩山大法王寺的梵音晚会表演嘉宾，演唱歌曲《万物生》和《希然宁泊》。

2017年6月，出演古装神话剧《香蜜沉沉烬如霜》，这是其个人的影视剧首秀，她在剧中饰演了仪态超卓且轻纱飘逸的缘机仙子。同时，萨顶顶还担任了该剧的音乐总监。

2018年3月，创作并演唱电视剧《台湾往事》片头曲《只是》。9月，担任创意舞台剧《我的小伙伴》总制片人和艺术总监。10月，与艾福杰尼共同演唱歌曲《没烦恼》。

2019年4月，参加华语唱作人生态挑战节目《我是唱作人》。2019年6月，出演国内首部关于汶川地震救灾题材的3D院线电影《极震区》；9月，凭借电视剧《香蜜沉沉烬如霜》获得第1届都匀电影电视节影视剧竞赛单元最佳影视音乐奖。

2020年2月15日，加盟浙江卫视音乐节目《天赐的声音》，担任飞行合伙人。