2006年9月7日，刘诗诗出演了平江锁金导演的另一部作品《飞花如蝶》，并在剧中饰演棋儿；随后，她还参演了古装剧《少年杨家将》，刘诗诗在剧中饰演民间医女、杨家四媳妇罗氏女；10月，其主演的爱情悬疑剧《月影风荷》播出，她在剧中饰演了单纯天真、身世坎坷的女主角叶风荷，出于剧情的需要，该剧总导演平江锁金还为刘诗诗加了芭蕾舞《天鹅湖》选段；同年，她还参演了两部数字电影《陆小凤传奇之大金鹏王》和《陆小凤传奇之决战前后》，并在片中饰演峨眉三英四秀之一孙秀青。

2007年元旦前后，大学毕业半年的刘诗诗通过参演唐人公司的系列电视剧，被上海唐人电影制作有限公司的总裁蔡艺侬看中，刘诗诗签约了唐人电影公司。同时，也使得非表演系科班出身的刘诗诗逐渐积累起了大量的表演经验，正式由一名舞者转行成为一个职业演员；7月17日，刘诗诗与众多艺人共同主演了古装玄幻爱情剧《聊斋奇女子》，并在第二单元《辛十四娘》中饰演心地善良、行善积德以修道成仙为志的女主角辛十四娘，该剧播出后打破了四川卫视年度收视纪录。

2009年2月2日，与胡歌、林依晨、袁弘合作出演的古装武侠剧《射雕英雄传》上星播出，她在剧中饰演了个性坚强的穆念慈。

2010年1月25日，由刘诗诗出演的古装神话剧《白蛇后传》播出，而她则在剧中饰演了才貌双绝的画中仙尹双双；2月14日，与胡歌、霍建华、杨幂等联袂主演的仙侠剧《仙剑奇侠传三》上星播出，而她则在剧中饰演具有双重性格的龙葵，一个是温柔文雅的蓝葵和另一个是刁蛮泼辣的红葵，该剧在播出后则以平均收视率百分之1.245的成绩取得全国同时段电视剧收视第一，刘诗诗个人也因此获得了更多关注；7月12日，其参演的古装武侠剧《倚天屠龙记》上星播出，她在剧中饰演了杨过与小龙女的后人黄衫女子；8月14日，她参演的女性情感励志剧《天涯织女》首播，其在剧中饰演清新可人、甜美的刁蛮公主赵嘉仪。

2011年1月1日，与霍建华联袂主演的古装武侠剧《怪侠一枝梅》上星播出，她在剧中饰演了个性爽朗、酷帅傲气的燕三娘，该剧播出后各大视频网站点击率排名第一；9月10日，刘诗诗领衔主演的古装宫廷剧《步步惊心》在湖南卫视首播，她在剧中饰演了意外回到康熙年间的乾清宫领头女官马尔泰·若曦，还首次献唱电视剧片尾曲《等你的季节》，该剧在播出期间一直稳居全国同时段收视率冠军的位置，同时也获得了近3亿次的网络播放量，刘诗诗个人则凭借该剧获得第18届上海电视节白玉兰奖互联网观众票选最具人气女演员、华鼎奖最受媒体欢迎女演员、第6届腾讯星光大典内地年度女演员以及第2届中国大学生电视节最受喜爱电视剧女演员等多个奖项。

2012年，刘诗诗尝试多方面发展，将重心转向了大银幕；3月31日，由她参演的励志电影《下一个奇迹》上映，而其则在片中饰演了单纯而又美丽的女孩李佳怡，这是她的首部大荧幕作品 ；7月，刘诗诗主演的古装玄幻仙侠剧《轩辕剑之天之痕》在湖南卫视首播，她在剧中饰演了活泼聪明、重情重义的北方挞拔族二公主挞拔玉儿，该剧播出后则以平均收视率百分之1.617，市场份额百分之7.16的成绩取得全国同时段电视剧收视第一，截止8月31日数据统计，此剧网络播放量突破20亿，成为史上第9部网络点击播放总量超过20亿的电视剧，而刘诗诗则凭借该剧获得国剧盛典年度最具人气女演员奖；9月14日，其主演的爱情电影《伤心童话》全国公映，她则在片中饰演性格温和、喜爱文字的都市白领杨佳；同年，刘诗诗还担任第九届金鹰电视艺术节的金鹰女神，成为金鹰节历史上的第四位金鹰女神。

2013年1月21日，刘诗诗在《南都娱乐周刊》举办的新生代四小花旦的评选活动中共同当选为新“四小花旦”，而她在评选中则获得了70分的最高综合分；随后，她在福布斯中国名人榜中从前一年的第99位升至第57位；6月21日，与文章、李连杰合作主演的动作喜剧片《不二神探》全国公映，刘诗诗在片中饰演了善良努力、对艺术心怀梦想的女演员刘金水，该片上映三天票房便破亿，总票房则达到了近3亿人民币的成绩；7月4日，与黄晓明、吴秀波、林心如合作出演了古装传奇剧《精忠岳飞》，并在剧中饰演了楚楚动人、温婉娴静的高宠之妻杨氏；8月23日，其主演的文艺电影《回到爱开始的地方》在大陆上映，她在片中饰演了旅游杂志编辑纪雅清。

2013年1月21日，刘诗诗在《南都娱乐周刊》举办的新生代四小花旦的评选活动中共同当选为新“四小花旦”，而她在评选中则获得了70分的最高综合分；随后，她在福布斯中国名人榜中从前一年的第99位升至第57位；6月21日，与文章、李连杰合作主演的动作喜剧片《不二神探》全国公映，刘诗诗在片中饰演了善良努力、对艺术心怀梦想的女演员刘金水，该片上映三天票房便破亿，总票房则达到了近3亿人民币的成绩；7月4日，与黄晓明、吴秀波、林心如合作出演了古装传奇剧《精忠岳飞》，并在剧中饰演了楚楚动人、温婉娴静的高宠之妻杨氏；8月23日，其主演的文艺电影《回到爱开始的地方》在大陆上映，她在片中饰演了旅游杂志编辑纪雅清。

2014年4月22日，继续主演步步惊心系列《步步惊情》，而她则在剧中一人分饰两角，分别饰演了平面设计师张晓和骄傲成熟、妩媚的模特儿蓝兰，该剧播出后则以平均收视率百分之1.1899，市场份额百分之3.356的成绩取得全国同时段电视剧收视第一；随后，刘诗诗在福布斯中国名人榜中继续保持上升，排名第25位；6月4日，其主演的古装励志喜剧《犀利仁师》上星播出，她在剧中饰演了女汉子路云霏；8月7日，与张震合作主演的浪漫武侠电影《绣春刀》于中国内地上映，她在片中饰演了出淤泥而不染的教坊司姑娘周妙彤，该片首映当天便取得了850万的票房；10月1日，其主演的古装剧《风中奇缘》首播，而她则在剧中饰演了洒脱不羁、敢爱敢恨的大漠狼女莘月；10月2日，由刘诗诗领衔主演的悬疑推理爱情电影《深夜前的五分钟》于釜山国际电影节全球首映，她在片中再次一人分饰两角，分别饰演了神秘忧郁的专栏作家若蓝和活泼开朗的大明星如枚，同时，她还凭借该片提名第6届澳门国际电影节最佳女主角，该片于2014年10月23日在中国大陆全面上映，12月27日在日本首映。

2015年5月，刘诗诗在福布斯中国名人榜中排名第30位。

2016年2月13日，由其领衔主演的古装传奇励志剧《女医·明妃传》首播，刘诗诗在剧中饰演了坚持用精湛的医术悬壶济世的一代知名女国医谭允贤，该剧播出后则以平均收视率百分之2.007，市场份额百分之5.118的成绩取得全国同时段电视剧收视第一，而她则凭借该剧获得首届中国电视剧品质盛典年度最具影响力演员；5月10日，都市青春励志剧《那年青春我们正好》首播，刘诗诗在剧中饰演温婉秀丽的校园女学霸刘婷；11月18日，获得百度娱乐年度人物奖；12月底，刘诗诗与唐人合约到期，并宣布不再续约。

2017年2月27日，刘诗诗凭借多部作品获得第2届中国电视剧品质盛典年度影响力剧星；3月3日，其主演的公安反特电视剧《黎明决战》首播，她在剧中饰演女特工宋红菱 ；5月22日，由她主演的现代都市爱情剧《天使的幸福》首播，刘诗诗在剧中饰演了美丽乐观、独立坚强的单亲妈妈李晓涵；7月13日，其领衔主演的古装奇幻权谋剧《醉玲珑》在东方卫视周播剧场播出，她在剧中饰演巫族圣巫女凤卿尘；而刘诗诗凭借多部作品在这一年的福布斯中国名人榜中排名则跃居到了第19位；12月22日，她与邓超、阮经天合作出演的犯罪悬疑片《心理罪之城市之光》上映，刘诗诗在片中饰演擅长追踪蛛丝马迹、剖析案情的痕迹学专家米楠，同时她还首次为电影献唱片尾主题曲《何者般若》。

2019年4月9日，刘诗诗主演的现代都市情感剧《如果可以这样爱》在湖南卫视播出，她在剧中饰演敢爱敢恨、离经叛道的电台主持人白考儿。10月，与朱一龙共同主演的都市青年励志剧《亲爱的自己》在上海开机。