2002年，主演《我和乔丹的日子》，从而踏入演艺圈。

2003年，参演时装剧《带我飞,带我走》；同年，客串由李平执导的商战剧《挣扎》；

2004年，与陈坤、李冰冰合作，参演由李惠民执导的古装历史剧《长剑相思》，饰演朱厚照。

2005年，客串历史剧《大河颂》；2月，与何润东、高圆圆合作，参演古装历史剧《秦王李世民》，在剧中饰演瓦岗英雄秦叔宝；3月，主演古装神话剧《观世音之观音妙缘》。

2006年，与保剑锋、李小冉合作出演了古装传奇剧《薛仁贵传奇》，饰演薛仁贵的结义兄弟周青。2007年，主演青春偶像剧《恰同学少年》，在剧中饰演嫉妒心强、虚伪自私的反派刘俊卿；12月，主演红色革命剧《血色湘西》，在剧中饰演性格纨绔、专横的龙家大少爷龙耀武。

2009年，主演家庭伦理剧《良心无悔》；9月26日，其主演的农村题材剧《八百里洞庭我的家》在湖南卫视首播，并在剧中饰演了阳光帅气的章柳。

2010年，主演电视剧《谁不说俺家乡好》；6月17日，其参演的古装喜剧《活佛济公》在江苏卫视播出，并在剧中饰演许玉莲之夫董仲卿。

2011年，主演国防剧《中国国防生》中沈玉川一角，为此高梓淇提前进组参加军训， 并参加为期10天的全封闭式训练。此外，高梓淇还演唱了片尾曲《奔向风雨中》；7月，主演古装爱情剧《新还珠格格》，在剧中饰演英勇侠义、武功高强的侠客箫剑，并因此剧获得了更多的关注度与人气。

2012年，与张翰、刘雨欣合作主演了古装历史剧《太平公主秘史》，并在剧中饰演唐高宗李治；9月11日，其主演的青春偶像剧《我家有喜》（又名《非常有喜》）在湖南卫视金鹰独播剧场首播，在剧中饰演男一号程舒航，并与海陆所饰演的白水喜上演情感纠葛。

2013年，与蔡琳合作主演了年代剧《李家大院》，饰演李承让；7月27日，其主演的爱情微电影《三星映像爱情》播出；8月，在琼瑶编剧的青春爱情剧《花非花雾非雾》饰演痴情男子韩力。同年，他相继出演了民国年代剧《新京华烟云》、商战情感剧《来自草原的你》。

2014年11月，与蔡琳、申奥合作，参演年代传奇喜剧《傻儿传奇》，并首次在剧中挑战杀手角色；11月25日，担任Mnet亚洲音乐大奖颁奖嘉宾。

2016年4月，主演现代商战情感剧《我在锡林郭勒等你》，并在剧中饰演不务正业、游手好闲的公子哥成天宇；同年，主演都市悬疑爱情剧《左手温暖右手》；5月22日，主演历史剧《袁崇焕》，饰演有志气且心怀天下的崇祯皇帝。

2017年，在电视剧《哪吒降妖记》中饰演杨戬；2018年，主演电视剧《大宋少年志》中元伯鳍一角，同年，在电视剧《吉他兄弟》中饰演方清明。2020年9月7日，友情出演的都市励志情感剧《亲爱的自己》在湖南卫视金鹰独播剧场播出、芒果TV全网独播。