1999年，陈柏霖被李方儒与吴翊凤发掘，并参演了台湾公视电视剧《强盗与天使》。2001年，在台北西门町逛街的陈柏霖被星探发掘，被选中出演电影《蓝色大门》。

2002年9月27日，陈柏霖与桂纶镁合作主演的爱情片《蓝色大门》上映，他在片中饰演阳光开朗、有点小自恋的男主角张士豪，该片在戛纳电影节“导演双周”单元展映；同年，领衔主演台湾偶像剧《极速青春》 。

2003年4月，与渡部笃郎、徐静蕾合作主演了中日合拍爱情电影《最后的爱，最初的爱》，片中饰演真诚、充满青春朝气的大男孩阿德。2004年2月，客串出演由张艾嘉自编自导自演的爱情喜剧片《20 30 40》 ；7月16日 ，与刘亦菲搭档主演的青春爱情片《五月之恋》上映，片中饰演家政系大学生阿磊；8月12日，在上映的动作魔幻电影《千机变Ⅱ花都大战》中饰演了四处游荡、爱钱亦爱权的小流氓柴头。

2005年，陈柏霖搭档梁洛施主演的奇幻喜剧片《虫不知》上映，他在片中饰演极内向、拥有特异功能的男孩高原；3月24日，由彭顺、彭发联合执导的惊悚片《见鬼10》上映，而陈柏霖则在片中饰演了胆大乐观的男孩得仔；12月22日，其主演的奇幻爱情片《情癫大圣》上映，他饰演的孙悟空性急冲动、表面上却冷冰冰的。

2006年1月26日，与谢霆锋合作主演的喜剧片《春田花花同学会》上映，片中饰演形象邋遢的懵懂少年；4月7日，与伊东美咲合作主演的爱情片《恋爱地图》上映，在“东京篇”中饰演一位梦想成为漫画家的台北少年姚；同年，他还与田中丽奈合作出演了奇幻爱情片《幻游传》；9月16日，主演的爱情片《蜜糖与调味：风味绝佳》在日本上映，片中饰演十分绅士又神秘的迈克；9月29日，在上映的科幻惊悚片《诡丝》中饰演了反重力小组成员胡守仁。

2007年1月8日，其主演的电视剧《东京塔》在日本富士电视台首播，陈柏霖在剧中饰演一个来到日本留学，在夜店工作的青年Leo，而这也是陈柏霖首次出演日剧；此后陈柏霖涉足日本影坛，并首次以全日语对白出演爱情电影《在黑暗中等待相遇》，他在片中饰演了性格孤癖的中日混血儿大石；6月22日，担任第9届台北电影节大使。

2008年2月8日，由朱延平执导的喜剧片《大灌篮》上映，陈柏霖在片中饰演颓废消沉、脾气暴躁的队长丁伟；3月14日，其主演的青春励志电影《pk.com.cn》上映，该片根据小说《谁说青春不能错》改编，陈柏霖在片中饰演了热情奔放的季银川。

2009年2月14日，陈柏霖主演的爱情喜剧片《爱得起》上映，他在片中饰演个性拘谨，很重礼貌的航空公司职员于日东；3月9日，其出演的爱情电影《爱到底》在中国台湾上映；8月28日，在上映的喜剧片《气喘吁吁》中出演了有自闭症却又反叛不羁的海归青年李心红；11月3日，与王珞丹合作主演的爱情片《恋爱前规则》上映，片中饰演想象力丰富但外表木讷的宅男陆飞。2010年6月10日，其领衔主演的街舞题材电影《精舞门2》上映，陈柏霖在片中饰演的舞团队长乐天热爱跳舞、性格阳光开朗。

2011年3月3日，陈柏霖与李玉导演合作的剧情片《观音山》上映，他在片中塑造了内心迷茫、漂泊都市的叛逆青年丁波，并凭该角色入围第13届法国多维尔亚洲电影节最佳男主角；7月5日，主演的励志剧《摩登新人类》首播，陈柏霖在剧中饰演了个性浪荡不羁却又魅力十足的情场浪子凌桀，这是他进军内地荧屏首部电视剧作品 ；9月18日，与林依晨领衔主演的都市爱情剧《我可能不会爱你》首播，陈柏霖在剧中饰演的李大仁是个绅士谦逊、深情款款的暖男，他还凭借该角色获得第47届台湾电视金钟奖最佳男主角奖。之后该剧登陆内地播出，创下收视第一的成绩；10月14日，在上映的爱情片《恋爱恐慌症》中饰演了专注于学术研究的医生陆哲瀚。

2012年4月1日，由霍建起执导的爱情片《台北飘雪》上映，陈柏霖在片中饰演了阳光又乐于助人的小镇青年小莫，并凭该角色获得第13届华语电影传媒大奖观众票选最受瞩目男演员奖；8月17日，科幻爱情片《骇战》在中国台湾上映，而陈柏霖则片中饰演了亦正亦邪的骇客高手King。

2013年1月18日，陈柏霖与郭雪芙、邱彦翔合作主演的动作喜剧电影《变身超人》在中国台湾上映，他在片中饰演正义感十足的超人铁男；同年，他还主演了青春微电影《这一刻，爱吧》系列。

2014年4月15日 ，与陈意涵合作主演的爱情喜剧片《追爱大布局》在中国内地上映，陈柏霖在片中饰演一个不修边幅、不善言辞的学霸理工科宅男吴全顺 [44]  ；7月24日，与韩寒导演合作的剧情片《后会无期》上映，他在片中以沧桑颓废的造型出现，塑造了一位性格封闭、看似沉默却有自己的原则、内心善良纯净的地理老师“江河”，该片在中国内地收获6.32亿元的票房成绩。

2015年1月8日，陈柏霖投资并主演的奇幻喜剧片《重返20岁》上映，他在片中饰演穿着考究、举止优雅的音乐总监谭子明，该片内地票房达3.5亿元；6月26日，正式签约韩国BM 娱乐公司，从而进军韩国；11月5日，在上映的文艺片《再见，在也不见》中分别饰演了静默的外派经理陈文祥、初为人父的青年陈德明和年轻帅气的教授陈志彬；11月27日，与孙艺珍合作主演的悬疑动作电影《坏蛋必须死》上映，他在片中饰演的强子是个富有正义感的老师；12月4日，主演的都市爱情片《杜拉拉升职记2》上映，片中饰演职场精英、霸道总裁陈丰；12月18日，由叫兽易小星执导的奇幻喜剧片《万万没想到》上映，陈柏霖在片中饰演了博学多识、深谋远虑的唐僧。

2016年3月20日，陈柏霖搭档宋智孝参加的明星恋爱真人秀节目《我们相爱吧第二季》首播；3月28日，其客串出演的爱情剧《怪物》在韩国MBC电视台播出，剧中饰演富豪Michael Zhang；12月15日，与河智苑合作主演的爱情喜剧片《致命恋爱》在韩国上映，片中饰演神秘暖男杰森。

2017年4月23日，陈柏霖作为固定成员参加的自助远行真人秀节目《花儿与少年第三季》播出；同年6月，陈柏霖开始搭档景甜主演电视剧《火王》系列，该系列分为古装和现代两部；12月8日，其主演的喜剧爱情片《假如王子睡着了》上映，陈柏霖在片中饰演的厨师郑天筹性格隐忍内敛，但对家庭和感情有着极强的责任感；11月22日，获得第14届年度先生盛典年度杰出港台艺人奖。

2018年11月26日，其主演的古装剧《火王之破晓之战》首播，他在剧中饰演肩负重大使命，拥有绝密身份的火王仲天；12月18日，在播出的都市剧《火王之千里同风》中饰演了年轻有为、霸气外露的总裁兼科学家林烨。

2019年11月18日，陈柏霖领衔主演的都市爱情剧《鳄鱼与牙签鸟》播出，他在剧中饰演高冷学霸周尔文。